安徽中医药大学科研实验中心李庆林教授、胡容峰教授、陈胜麒副研究员团队发展了一种向肿瘤细胞靶向递送和胞内释药的pH和氧化还原双重响应型铂（IV）纳米前药，在改善对肿瘤细胞的靶向递送效率和选择性毒性方面具有显著优势。在国际著名学术期刊《Polymer Chemistry》在线发布了该项工作。

铂类抗癌药具有物抗癌谱广、乏氧细胞有效、作用性强等优点，临床使用率超过50%，但仍存在毒副作用大等重要问题亟待解决。铂类抗癌药作为典型的细胞毒性药物，由于没有向肿瘤细胞靶向递送的特性，又缺乏对癌细胞和正常细胞之间的选择性毒性，进而引起强烈的毒副作用，包括骨髓抑制和损害肾脏、听觉器官、中枢神经系统等的全身性毒性。因此，提高肿瘤递送效率和降低对正常细胞的毒性成为铂类抗癌药的增效减毒的关键。

具体举措或论文亮点：

针对这一挑战，他们制备出pH和氧化还原双重响应的Pt(Ⅳ)纳米药物（见下图），通过改善肿瘤细胞的特异性摄取和胞内释药的双重策略，提高纳米药物的肿瘤细胞的选择性毒性，增强疗效，降低毒副作用。一方面利用肿瘤微环境响应调控表面电荷翻转的纳米结构设计，大大提高向肿瘤细胞的靶向递送效率；研究表明pH敏感Pt（IV）纳米前药能够对肿瘤细胞外微酸环境（pH 6.8）响应，调控纳米前药的细胞内化能力——响应前纳米制剂不易被细胞内化，有助于血液长循环和肿瘤富集，在肿瘤胞外pH 6.8刺激下发生表面电荷反转，大幅提高肿瘤细胞对纳米药物的摄取量（约10倍），增强肿瘤细胞靶向性。另一方面，使用铂（IV）前药作为模型药物，其细胞毒性低但能够在肿瘤细胞内高GSH浓度的触发下可控释放高细胞毒性的顺铂，破坏DNA的功能，从而实现对肿瘤细胞的高选择性毒性。这些特性使得pH和氧化还原双重响应的Pt（IV）纳米前药在抗肿瘤增效减毒方面具有显著的优势。

图注：pH和氧化还原双重响应的铂（IV）纳米前药靶向抗肿瘤作用机制示意图

论文信息概览：

安徽中医药大学科研实验中心陈胜麒副研究员是本论文的第一作者兼通讯作者，李庆林教授和胡容峰教授是共同通讯作者。该研究获得安徽省自然科学基金、国家自然科学基金、国家科技支撑计划和安徽中医药大学项目资助。

Sheng-Qi Chen*; Gang Song; Chen He; Mei Hou; Wei-Dong He; Hui-Juan Li; Abdul Haleem; Qing-Lin Li*; Rong-Feng Hu*,Tumor extracellular pH-sensitive polymeric nanocarrier-grafted platinum(IV) prodrugs for improved intracellular delivery and cytosolic reductive-triggered release, Polymer Chemistry, 2020, 11(12): 2212-2221.

DOI: 10.1039/c9py01838g

论文链接：https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2020/py/c9py01838g