近日，新安医学教育部重点实验室团队在国际期刊《Journal of Translational Medicine》(IF: 9.7) 在线发表题为 Ubiquitin‑mediated degradation of ANP32A by Realgar licenses ferritinophagic ferroptosis in TNBC stem cells through an ATG5‑dependent epigenetic program 的研究论文。该研究解析传统矿物中药雄黄靶向三阴性乳腺癌干细胞的表观‑铁死亡调控新轴，为三阴性乳腺癌耐药复发的干预提供潜在靶点与中药转化研究依据。安徽中医药大学新安医学教育部重点实验室为论文第一单位，王曼曼副研究员、硕士研究生张素峰为共同第一作者，王曼曼副研究员、周安教授、张治业副主任医师为共同通讯作者。

三阴性乳腺癌（TNBC）恶性程度高，临床缺乏有效的靶向治疗手段。肿瘤干细胞（CSCs）是造成化疗耐药、肿瘤复发及远处转移的关键根源。铁死亡是清除耐药肿瘤干细胞极具前景的治疗策略，但目前对三阴性乳腺癌干细胞中制约铁死亡激活的上游表观检查点认识十分有限。雄黄作为我国传统矿物中药，已被报道具备抗肿瘤活性，但雄黄是否能够杀伤三阴性乳腺癌干细胞及其完整分子机制尚待阐明。

针对上述科学问题，研究团队整合体内外表型筛选、Label-free 蛋白质组学、泛素化修饰检测、染色质免疫共沉淀、基因编辑遗传干预等多维度技术开展系统机制研究。体内外结果证实，雄黄可选择性清除三阴性乳腺癌干细胞。机制层面，研究筛选并证实表观抑制蛋白ANP32A是雄黄发挥药效的核心靶标。雄黄促进E3泛素连接酶STUB1结合ANP32A，介导ANP32A蛋白第20位赖氨酸（K20）发生泛素化修饰，推动ANP32A经蛋白酶体途径降解。ANP32A作为INHAT抑制复合体核心组分，蛋白降解后会瓦解INHAT抑制复合物，招募乙酰转移酶CBP/p300富集于ATG5基因启动子，提升H3K27乙酰化修饰水平，解除对ATG5的表观转录抑制。上调的ATG5进一步启动NCOA4介导的铁蛋白自噬，促使铁蛋白大量降解、胞内游离铁过载，诱发脂质过氧化，最终诱导三阴性乳腺癌干细胞发生铁死亡。遗传阻断ANP32A降解、敲低ATG5、抑制铁蛋白自噬或铁死亡，均可逆转雄黄对肿瘤干细胞的杀伤效应，确立ANP32A‑H3K27Ac‑ATG5‑铁蛋白自噬‑铁死亡功能调控轴。临床样本分析显示ANP32A在三阴性乳腺癌组织及肿瘤干细胞中高表达，高ANP32A表达与乳腺癌患者不良预后相关，提示ANP32A有潜力作为预后标志物与治疗靶点。

研究主要创新点

1. 传统矿物中药作用机制新阐释：跳出雄黄广谱细胞毒性的传统认知，揭示雄黄通过介导靶蛋白泛素化降解，实现对三阴性乳腺癌干细胞的选择性清除，丰富新安医学矿物药抗肿瘤现代内涵。

2. 发现三阴性乳腺癌干细胞关键表观刹车分子ANP32A：明确ANP32A可在表观层面压制ATG5转录，阻断铁蛋白自噬‑铁死亡程序，维持肿瘤干细胞存活能力。

3. 揭示“表观重编程许可铁死亡”新模式：区别于直接靶向代谢分子的铁死亡诱导剂，本研究阐明上游表观许可通路，为破解肿瘤干细胞铁死亡耐药提供研新思路。

本研究获得国家自然科学基金、安徽省自然科学基金、安徽省高校自然科学研究项目、新安医学教育部重点实验室自主研究课题等资助支持。

论文DOI链接：https://doi.org/10.1186/s12967‑026‑09169‑9

王曼曼/ 文图 童佳兵/审核